Quality by Design adalah pendekatan pengembangan farmasi yang diuraikan dalam ICH Q8(R2), Q11 dan Q14: mulai dari mutu yang harus dicapai oleh produk atau metode, gunakan kajian risiko untuk menentukan parameter mana yang berpengaruh, pelajari parameter tersebut dengan eksperimen terancang, dan daftarkan strategi pengendalian yang dibangun di atas pemahaman itu. Regulator menghargai pemahaman yang dapat diikuti oleh penilai. Bekerja di dalam design space yang telah disetujui tidak dianggap sebagai perubahan, dan bergerak di dalam PAR atau MODR yang telah disetujui tidak memerlukan notifikasi kepada otoritas regulatori.
Software QbD menyimpan rantai bukti itu di satu tempat. Di sebagian besar perusahaan saat ini, bukti tersebut tersebar di spreadsheet kajian risiko, paket statistik, buku catatan laboratorium, tangkapan layar plot kontur, dan tabel registrasi yang disusun manual, sehingga rentang yang didaftarkan tidak dapat ditelusuri dalam satu langkah ke model, run, dan kajian risiko di baliknya.
Zometric QbD menautkan setiap langkah dalam satu catatan berversi: profil target dan atribut mutu kritis (CQA), kajian risiko, eksperimen, model yang disegel, region operasi yang terbukti, dan tabel registrasi yang dihasilkan darinya. Koreksi sebuah run, dan semua yang dibangun di atasnya ditandai untuk ditinjau. Modul ini melayani pengembangan analitik menurut ICH Q14, produk obat menurut ICH Q8, dan bahan aktif obat menurut ICH Q11, dengan pendekatan tradisional maupun pendekatan yang ditingkatkan (enhanced).
Enam hal yang dikatakan tim pengembangan, mutu, dan regulatori tentang bukti di balik sebuah registrasi, dan apa yang berubah dengan Zometric QbD.
Satu rantai bukti, dari profil target hingga perubahan siklus hidup. Setiap angka dalam tabel registrasi dapat ditelusuri, dalam satu langkah, ke model, run, dan kajian risiko yang menghasilkannya.
1 · Rencana
Tetapkan profilnya (analitik, produk obat, atau bahan aktif obat), profil target (ATP atau QTPP), atribut beserta kriteria penerimaannya, dan pendekatan untuk setiap langkah. Kajian risiko menautkan setiap parameter ke atribut yang dapat dipengaruhinya dan mencatat apakah parameter itu dipelajari, dikendalikan, atau ditetapkan, beserta alasannya.
2 · Eksperimen
Penapisan (faktorial fraksional, Plackett–Burman, definitive screening), karakterisasi (faktorial, dengan split-plot untuk faktor yang sulit diubah), optimasi (central composite, Box–Behnken, I-optimal), desain campuran dengan batasan antarkomponen, serta desain ketangguhan kecil di sekitar set-point.
3 · Model
Analisis dengan diagnostik, transformasi, dan interval prediksi. Software menolak menyesuaikan model yang tidak dapat didukung oleh desain, dan setiap model disegel dengan hash konten serta run yang digunakannya.
4 · Region
Tetapkan design space, MODR, atau PAR. Setiap kriteria dinilai terhadap batas prediksi untuk satu hasil individual di masa depan, region dibuktikan di seluruh bagiannya alih-alih hanya diperiksa di sudut-sudutnya, dan setiap batas menyatakan apa yang membatasinya: sebuah kriteria, tepi rentang yang dipelajari, atau pengetahuan sebelumnya.
5 · Strategi pengendalian
Hasilkan tabel registrasi dengan Established Conditions, ringkasan strategi pengendalian per CQA, justifikasi CQA, tabel studi, dan justifikasi SST, masing-masing dengan bagian CTD-nya.
6 · Siklus hidup
Masukkan titik operasi baru dan lihat apakah titik itu berada di dalam region yang disetujui, margin terkecilnya, dan apa yang membatasinya. Pemeriksaan hanya disimpan dengan nomor referensi pengendalian perubahan, dan mengarahkan perubahan ke dalam PQS atau ke pengajuan regulatori.
Setiap kemampuan terkait dengan keputusan yang sudah berusaha diambil oleh tim Anda.
Tetapkan ATP atau QTPP, CQA beserta kriteria penerimaannya, dan pendekatan per langkah. Kajian risiko menautkan setiap parameter ke atribut yang dapat dipengaruhinya dan menyimpan setiap keputusan untuk mempelajari, mengendalikan, atau menetapkannya beserta alasannya.
Penapisan, faktorial dengan split-plot, central composite, Box–Behnken dan I-optimal, desain campuran dengan batasan antarkomponen, serta desain ketangguhan di sekitar set-point yang dapat digunakan kembali sebagai bukti validasi.
Diagnostik, transformasi, dan interval prediksi, dengan setiap model disegel oleh hash konten dan run yang digunakannya. Koreksi sebuah run, dan semua yang dibangun di atasnya ditandai untuk ditinjau.
Setiap kriteria dinilai berdasarkan batas prediksi untuk satu hasil di masa depan, region dibuktikan di seluruh bagiannya alih-alih hanya di sudut-sudutnya, dan setiap batas menyatakan apa yang membatasinya. Region yang belum terbukti tidak dapat disetujui.
Tabel registrasi dengan Established Conditions, ringkasan strategi pengendalian per CQA, justifikasi CQA, tabel studi, dan justifikasi SST, dihasilkan dari catatan lengkap dengan bagian CTD-nya.
Periksa apakah titik operasi yang diusulkan berada di dalam region yang disetujui, dengan margin terkecilnya dan apa yang membatasinya. Disimpan dengan nomor referensi pengendalian perubahan, dan diarahkan ke dalam PQS atau ke pengajuan regulatori.
Untuk penetapan kadar dengan HPLC, kajian risiko memasukkan suhu kolom, pH fase gerak, laju alir, dan kemiringan gradien ke dalam eksperimen, mempertahankan volume injeksi pada set-point, dan menetapkan panjang gelombang deteksi berdasarkan pengetahuan sebelumnya. Model dan region yang terbukti kemudian menghasilkan tabel yang dibutuhkan penulis dokumen regulatori: set-point setiap parameter, cara pendaftarannya, rentangnya, apa yang membatasi rentang tersebut, dan kategori pelaporan yang diusulkan.
| Parameter | Set-point | Didaftarkan sebagai | Rentang | Dibatasi oleh | Kategori pelaporan |
|---|---|---|---|---|---|
| Suhu kolom | Set-point35 °C | Didaftarkan sebagaiMODR | Rentang32–38 °C | Dibatasi olehResolusi | Kategori pelaporanNotifikasi (sedang) |
| pH fase gerak | Set-point3,0 | Didaftarkan sebagaiMODR | Rentang2,8–3,2 | Dibatasi olehTailing | Kategori pelaporanNotifikasi (sedang) |
| Laju alir | Set-point1,0 mL/min | Didaftarkan sebagaiPAR | Rentang0,9–1,1 mL/min | Dibatasi olehRentang yang dipelajari | Kategori pelaporanNotifikasi (rendah) |
| Volume injeksi | Set-point10 µL | Didaftarkan sebagaiSet-point | Rentang— | Dibatasi oleh— | Kategori pelaporanNotifikasi (rendah) |
| Panjang gelombang deteksi | Set-point254 nm | Didaftarkan sebagaiTetap | Rentang— | Dibatasi oleh— | Kategori pelaporanPersetujuan sebelumnya |
Desain, model, dan design space berada dalam satu studi dan digunakan kembali untuk produk berikutnya, alih-alih desain dan laporan yang disusun ulang secara manual untuk setiap produk.
MODR dengan rentang yang terbukti dan batas SST yang dapat ditelusuri ke model, alih-alih uji ketangguhan satu faktor pada satu waktu dan batas SST yang ditetapkan berdasarkan kebiasaan.
Metode diterima lengkap dengan rentang, margin, dan bukti di baliknya, bukan sekadar set-point dengan sedikit konteks.
Tabel design space dan strategi pengendalian dihasilkan dari bukti, lengkap dengan bagian CTD-nya, alih-alih disusun secara manual.
Satu jejak audit dengan alasan setiap perubahan menjawab pertanyaan integritas data yang dulu membutuhkan berkas-berkas yang tersebar.
Perubahan yang diusulkan diperiksa terhadap apa yang didaftarkan dalam hitungan menit, alih-alih setiap penyesuaian diperdebatkan lagi.
| Alat yang dipakai saat ini vs Zometric QbD | Saat ini | Zometric QbD |
|---|---|---|
| Tempat bukti disimpan | Enam alat dan beberapa drive bersama | Satu studi yang tertaut dan berversi |
| Design space | Tangkapan layar plot kontur | Region yang terbukti dan tabel rentang |
| Tabel registrasi | Disusun ulang secara manual untuk setiap pengajuan | Dihasilkan otomatis, dengan bagian CTD |
| Jejak audit | Direkonstruksi dari berkas saat diminta | Setiap perubahan tercatat: siapa, kapan, mengapa |
| Perubahan siklus hidup | Diperdebatkan lagi dari awal | Diperiksa terhadap apa yang didaftarkan |
| Produk berikutnya | Dimulai dari lembar kosong | Dimulai dari pengetahuan Anda sebelumnya |
Setiap studi diekspor secara utuh, dengan data, model, dan jejak audit, dalam format terbuka yang dapat dibaca manusia. Data historis dapat diimpor secara selektif, dengan sumbernya tercatat.
Setiap pelanggan berjalan di instansnya sendiri, ditingkatkan sesuai jadwalnya sendiri, dengan enkripsi serta pencadangan dan pemulihan yang terdokumentasi.
Masuk melalui penyedia identitas Anda, dengan autentikasi multifaktor.
Persyaratan, spesifikasi fungsional, ketertelusuran, dan bukti pengujian untuk setiap modul, mesin statistik yang diuji terhadap hasil acuan pada setiap rilis, serta catatan rilis dengan kajian dampak untuk setiap perubahan.
Jawaban lugas atas pertanyaan yang diajukan tim sebelum demo.
Software yang menyimpan rantai bukti Quality by Design dalam satu catatan: profil target dan atribut mutu kritis, kajian risiko, eksperimen terancang, model, region operasi yang terbukti, dan strategi pengendalian yang didaftarkan darinya. Zometric QbD melakukannya untuk pengembangan analitik (ICH Q14), produk obat (ICH Q8), dan bahan aktif obat (ICH Q11).
Ya. Pendekatan tradisional atau minimal mendapatkan desain ketangguhan, PAR dari set-point dengan satu faktor pada satu waktu, dan tabel registrasi. Pendekatan yang ditingkatkan menambahkan kajian risiko yang tertaut ke parameter, desain penapisan, optimasi, dan campuran, serta region yang terbukti. ICH Q11 mengizinkan pendekatan tradisional untuk sebagian langkah dan pendekatan yang ditingkatkan untuk langkah lainnya, dan catatan menyimpan mana yang mana.
PAR (proven acceptable range, rentang yang terbukti dapat diterima) adalah rentang untuk satu parameter, dengan parameter lain dipertahankan konstan, yang menghasilkan mutu yang dapat diterima (ICH Q8). MODR (method operable design region) adalah gabungan rentang dua atau lebih parameter metode yang di dalamnya metode sesuai untuk tujuannya (ICH Q14). Design space adalah kombinasi masukan dan parameter yang telah dibuktikan dapat menjamin mutu (ICH Q8).
Region yang digambar dari respons rata-rata melebih-lebihkan seberapa besar bagiannya yang akan lulus. Zometric QbD menguji setiap kriteria terhadap batas prediksi untuk satu hasil individual di masa depan, dan membuktikan region di seluruh bagian dalamnya, karena respons yang melengkung dapat gagal di dalam kotak yang lulus di setiap sudutnya.
Tabel registrasi dengan set-point, rentang, apa yang membatasi setiap rentang, Established Conditions, dan kategori pelaporan yang diusulkan, ditambah ringkasan strategi pengendalian per CQA, justifikasi CQA termasuk atribut yang dipertimbangkan dan dikecualikan, tabel studi dengan rentang yang dipelajari dibandingkan dengan yang diusulkan, serta justifikasi SST yang menelusuri setiap batas kesesuaian sistem ke model. Setiap ekspor mencantumkan bagian CTD-nya, seperti 3.2.P.2 atau 3.2.S.4.
Titik operasi yang diusulkan diperiksa terhadap region yang disetujui, dengan margin terkecil dan apa yang membatasinya. Di dalam region, perubahan dapat dikelola dalam sistem mutu perusahaan (ICH Q14 §5.2); perubahan itu tetaplah sebuah perubahan, sehingga pemeriksaan hanya disimpan dengan nomor referensi pengendalian perubahan. Di luar region, catatan yang sama membuka perubahan regulatori dengan bukti terlampir. Implementasi Q12 dan Q14 berbeda di setiap wilayah, jadi pastikan posisinya di pasar Anda bersama Regulatory Affairs.
Setiap catatan dan perubahan memuat nama pengguna dan stempel waktu server dengan zona waktu, setiap model disegel dengan hash konten dan run yang digunakannya, tidak ada yang dihapus, versi yang telah digantikan tetap dapat ditinjau, dan seluruh studi dapat diekspor beserta jejak auditnya. Data pengembangan sudah penting sebelum GMP karena data itu dirangkum dalam dosier, di 3.2.P.2 dan 3.2.S.2.6.
Zometric menawarkan kursus terstruktur yang diajarkan langsung pada software: DoE Inti untuk Farmasi, DoE Formulasi dan Campuran, serta DoE Analitik (AQbD). Tidak diperlukan latar belakang DoE sebelumnya, contoh yang dikerjakan berasal dari farmasi, dan pendekatan tradisional maupun pendekatan yang ditingkatkan dibahas sebagaimana diuraikan oleh ICH.
Modul-modul Zometric berbagi satu tulang punggung data — mengadopsi lebih banyak modul melipatgandakan keunggulan rasio sinyal terhadap derau.
Rencanakan, dokumentasikan, jalankan, dan arsipkan setiap eksperimen di satu tempat.
Lebih dari 230 alat statistik di browser, dengan asisten terpandu untuk memilih alat dan AI yang dapat Anda tanyai tentang hasilnya.
DFMEA, PFMEA, dan FMEA-MSR dengan metode 7 langkah AIAG-VDA — Action Priority dihitung langsung, dan setiap rantai kegagalan terhubung ke kendali yang mengelolanya.
Dirancang untuk industri farmasi yang teregulasi. Mengotomatiskan aktivitas kepatuhan yang paling banyak menghabiskan sumber daya.
Panggilan eksplorasi 30 menit. Pilot 2–3 minggu pada data pabrik nyata. Kemudian skalakan sesuai kecepatan Anda.
