Quality by Design é a abordagem que os guias ICH Q8(R2), Q11 e Q14 descrevem para o desenvolvimento farmacêutico: partir da qualidade que o produto ou o método precisa entregar, usar a avaliação de risco para decidir quais parâmetros importam, estudá-los com experimentos planejados e registrar uma estratégia de controle baseada nesse conhecimento. As agências reguladoras valorizam um conhecimento que o avaliador consiga acompanhar. Trabalhar dentro de um espaço de design aprovado não é considerado uma mudança, e movimentar-se dentro de uma PAR ou MODR aprovada não exige notificação regulatória.
Um software de QbD mantém essa cadeia de evidências em um só lugar. Hoje, na maioria das empresas, ela está espalhada entre uma planilha de avaliação de risco, um pacote estatístico, cadernos de laboratório, capturas de tela de gráficos de contorno e tabelas de submissão montadas à mão, de modo que uma faixa registrada não pode ser rastreada, em um único passo, até o modelo, as corridas e a avaliação de risco que a sustentam.
O Zometric QbD vincula cada etapa em um único registro versionado: o perfil-alvo e os atributos críticos de qualidade, a avaliação de risco, os experimentos, o modelo selado, a região operacional comprovada e as tabelas de submissão geradas a partir dela. Corrija uma corrida e tudo o que foi construído sobre ela é sinalizado para revisão. Ele atende ao desenvolvimento analítico segundo o ICH Q14, ao produto acabado segundo o ICH Q8 e ao insumo farmacêutico ativo segundo o ICH Q11, tanto na abordagem tradicional quanto na abordagem aprimorada.
Seis coisas que as equipes de desenvolvimento, qualidade e assuntos regulatórios dizem sobre a evidência por trás de uma submissão, e o que muda com o Zometric QbD.
Uma única cadeia de evidências, do perfil-alvo a uma mudança no ciclo de vida. Qualquer número em uma tabela de submissão é rastreado, em um único passo, até o modelo, as corridas e a avaliação de risco que o produziram.
1 · Planejar
Declare o perfil (analítico, produto acabado ou insumo farmacêutico ativo), o perfil-alvo (ATP ou QTPP), os atributos com seus critérios de aceitação e a abordagem de cada etapa. Uma avaliação de risco vincula cada parâmetro aos atributos que ele pode afetar e registra se ele é estudado, controlado ou fixado, com a justificativa.
2 · Experimentar
Triagem (fatorial fracionado, Plackett–Burman, triagem definitiva), caracterização (fatorial, com split-plot para fatores difíceis de alterar), otimização (composto central, Box–Behnken, I-ótimo), planejamentos de misturas com restrições entre componentes e pequenos planejamentos de robustez em torno do ponto de ajuste.
3 · Modelar
Analise com diagnósticos, transformações e intervalos de predição. O software se recusa a ajustar o que um planejamento não comporta, e cada modelo é selado com um hash de conteúdo e as corridas que utilizou.
4 · Região
Defina o espaço de design, a MODR ou as PARs. Cada critério é julgado em relação ao limite de predição para um resultado futuro individual, a região é comprovada em todos os pontos, e não apenas verificada nos vértices, e cada limite indica o que o restringe: um critério, a borda do que foi estudado ou o conhecimento prévio.
5 · Estratégia de controle
Produza a tabela de submissão com as Condições Estabelecidas, o resumo da estratégia de controle por CQA, a justificativa dos CQAs, a tabela de estudos e a justificativa do SST, cada um com a sua seção do CTD.
6 · Ciclo de vida
Informe um novo ponto operacional e veja se ele está dentro da região aprovada, qual é a menor margem e o que a limita. A verificação só é salva com uma referência de controle de mudanças e encaminha a mudança dentro do PQS ou para uma submissão regulatória.
Cada capacidade está vinculada a uma decisão que a sua equipe já está tentando tomar.
Declare o ATP ou o QTPP, os CQAs com seus critérios de aceitação e a abordagem de cada etapa. A avaliação de risco vincula cada parâmetro aos atributos que ele pode afetar e guarda cada decisão de estudar, controlar ou fixar com a sua justificativa.
Triagem, fatorial com split-plot, composto central, Box–Behnken e I-ótimo, planejamentos de misturas com restrições entre componentes e planejamentos de robustez em torno do ponto de ajuste que podem ser reaproveitados como evidência de validação.
Diagnósticos, transformações e intervalos de predição, com cada modelo selado por um hash de conteúdo e as corridas que utilizou. Corrija uma corrida e tudo o que foi construído sobre ela é sinalizado para revisão.
Cada critério é julgado pelo limite de predição para um resultado futuro, a região é comprovada em todos os pontos, e não apenas nos vértices, e cada limite indica o que o restringe. Uma região não comprovada não pode ser aprovada.
A tabela de submissão com as Condições Estabelecidas, o resumo da estratégia de controle por CQA, a justificativa dos CQAs, a tabela de estudos e a justificativa do SST, gerados a partir do registro com as suas seções do CTD.
Verifique se um ponto operacional proposto está dentro da região aprovada, com a sua menor margem e o que a limita. Salva com uma referência de controle de mudanças e encaminhada dentro do PQS ou para uma submissão regulatória.
Para um doseamento por HPLC, a avaliação de risco levou ao experimento a temperatura da coluna, o pH da fase móvel, a vazão e a inclinação do gradiente, manteve o volume de injeção em um ponto de ajuste e fixou o comprimento de onda de detecção com base no conhecimento prévio. O modelo e a região comprovada geram então a tabela de que os redatores regulatórios precisam: o ponto de ajuste de cada parâmetro, como ele é registrado, a sua faixa, o que limita a faixa e a categoria de reporte proposta.
| Parâmetro | Ponto de ajuste | Registrado como | Faixa | Limitado por | Categoria de reporte |
|---|---|---|---|---|---|
| Temperatura da coluna | Ponto de ajuste35 °C | Registrado comoMODR | Faixa32–38 °C | Limitado porResolução | Categoria de reporteNotificação (moderada) |
| pH da fase móvel | Ponto de ajuste3,0 | Registrado comoMODR | Faixa2,8–3,2 | Limitado porFator de cauda | Categoria de reporteNotificação (moderada) |
| Vazão | Ponto de ajuste1,0 mL/min | Registrado comoPAR | Faixa0,9–1,1 mL/min | Limitado porFaixa estudada | Categoria de reporteNotificação (baixa) |
| Volume de injeção | Ponto de ajuste10 µL | Registrado comoPonto de ajuste | Faixa— | Limitado por— | Categoria de reporteNotificação (baixa) |
| Comprimento de onda de detecção | Ponto de ajuste254 nm | Registrado comoFixado | Faixa— | Limitado por— | Categoria de reporteAprovação prévia |
Planejamento, modelo e espaço de design ficam em um único estudo e são reaproveitados no próximo produto, em vez de planejamentos e relatórios reconstruídos à mão para cada produto.
Uma MODR com faixas comprovadas e limites de SST rastreados até o modelo, em vez de robustez avaliada um fator por vez e limites de SST definidos por convenção.
Os métodos chegam com faixas, margens e a evidência que os sustenta, e não apenas com pontos de ajuste e pouco contexto.
As tabelas de espaço de design e de estratégia de controle são geradas a partir da evidência, com as suas seções do CTD, em vez de montadas à mão.
Uma única trilha de auditoria com o motivo de cada alteração responde a perguntas de integridade de dados que antes exigiam arquivos dispersos.
As mudanças propostas são verificadas em minutos em relação ao que foi registrado, em vez de cada ajuste ser discutido novamente.
| Ferramentas atuais vs Zometric QbD | Hoje | Zometric QbD |
|---|---|---|
| Onde a evidência fica | Seis ferramentas e várias pastas compartilhadas | Um único estudo vinculado e versionado |
| Espaço de design | Uma captura de tela de um gráfico de contorno | Uma região comprovada e uma tabela de faixas |
| Tabelas de submissão | Reconstruídas à mão a cada submissão | Geradas, com as seções do CTD |
| Trilha de auditoria | Reconstruída a partir de arquivos quando solicitada | Cada alteração registrada: quem, quando, por quê |
| Mudança no ciclo de vida | Discutida novamente do zero | Verificada em relação ao que foi registrado |
| O próximo produto | Parte de uma folha em branco | Parte do seu conhecimento prévio |
Cada estudo é exportado por inteiro, com dados, modelos e trilha de auditoria, em formatos abertos e legíveis por pessoas. Dados históricos podem ser importados seletivamente, com a sua origem registrada.
Cada cliente opera na sua própria instância, atualizada no seu próprio cronograma, com criptografia e backup e restauração documentados.
Acesso pelo seu provedor de identidade, com autenticação multifator.
Requisitos, especificação funcional, rastreabilidade e evidências de teste para cada módulo, motores estatísticos testados contra resultados de referência a cada versão e notas de versão com uma avaliação de impacto para cada mudança.
Respostas diretas às perguntas que as equipes fazem antes de uma demo.
Um software que mantém a cadeia de evidências do Quality by Design em um único registro: o perfil-alvo e os atributos críticos de qualidade, a avaliação de risco, os experimentos planejados, o modelo, a região operacional comprovada e a estratégia de controle registrada a partir dela. O Zometric QbD faz isso para o desenvolvimento analítico (ICH Q14), o produto acabado (ICH Q8) e o insumo farmacêutico ativo (ICH Q11).
Sim. A abordagem tradicional, ou mínima, conta com planejamentos de robustez, PARs a partir do ponto de ajuste variando um fator por vez e tabelas de submissão. A abordagem aprimorada acrescenta a avaliação de risco vinculada aos parâmetros, planejamentos de triagem, otimização e misturas, e regiões comprovadas. O ICH Q11 permite a abordagem tradicional em algumas etapas e a aprimorada em outras, e o registro guarda qual é qual.
Uma PAR (faixa aceitável comprovada) é uma faixa para um parâmetro, com os demais mantidos constantes, que resulta em qualidade aceitável (ICH Q8). Uma MODR (região de projeto operável do método) é o conjunto combinado das faixas de dois ou mais parâmetros do método dentro do qual o método é adequado ao uso pretendido (ICH Q14). Um espaço de design é a combinação demonstrada de variáveis de entrada e parâmetros que assegura a qualidade (ICH Q8).
Uma região traçada a partir das respostas médias superestima quanto dela será aprovado. O Zometric QbD testa cada critério em relação ao limite de predição para um resultado futuro individual e comprova a região em todos os pontos internos, porque uma resposta curva pode falhar dentro de uma caixa que é aprovada em todos os vértices.
Uma tabela de submissão com pontos de ajuste, faixas, o que limita cada faixa, Condições Estabelecidas e categorias de reporte propostas, além de um resumo da estratégia de controle por CQA, uma justificativa dos CQAs incluindo os atributos considerados e excluídos, uma tabela de estudos com as faixas estudadas versus as propostas e uma justificativa do SST que rastreia cada limite de adequação do sistema até o modelo. Cada exportação traz a sua seção do CTD, como 3.2.P.2 ou 3.2.S.4.
Um ponto operacional proposto é verificado em relação à região aprovada, com a menor margem e o que a limita. Dentro da região, a mudança pode ser gerenciada no sistema da qualidade da empresa (ICH Q14 §5.2); ainda assim é uma mudança, por isso a verificação só é salva com uma referência de controle de mudanças. Fora da região, o mesmo registro abre a mudança regulatória com a evidência anexada. A implementação regional do Q12 e do Q14 varia, então confirme a posição nos seus mercados com a área de Assuntos Regulatórios.
Cada registro e cada alteração trazem o usuário identificado e um carimbo de data e hora do servidor com fuso horário, cada modelo é selado com um hash de conteúdo e as corridas que utilizou, nada é excluído, as versões substituídas continuam disponíveis para revisão e um estudo completo é exportado com a sua trilha de auditoria. Os dados de desenvolvimento importam antes das GMP porque são resumidos no dossiê, nas seções 3.2.P.2 e 3.2.S.2.6.
A Zometric oferece cursos estruturados ministrados no próprio software: DoE Essencial para a Indústria Farmacêutica, DoE de Formulações e Misturas, e DoE Analítico (AQbD). Não é necessário conhecimento prévio de DoE, os exemplos resolvidos são farmacêuticos e tanto a abordagem tradicional quanto a aprimorada são abordadas conforme o ICH as descreve.
Os módulos da Zometric compartilham uma única espinha dorsal de dados — adotar mais deles potencializa a vantagem de sinal sobre ruído.
Planeje, documente, execute e arquive cada experimento em um único lugar.
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