Mọi khoảng giá trị bạn nộp có truy xuất được đến bằng chứng đứng sau nó không?
Zometric QbD là giải pháp DoE và quản lý thực nghiệm được xây dựng cho phát triển công thức và phát triển phương pháp phân tích dược phẩm, từ lần đánh giá rủi ro đầu tiên đến các bảng trong hồ sơ đăng ký.
Một hồ sơ duy nhất từ đánh giá rủi ro đến hồ sơ đăng ký
Vùng vận hành được chứng minh trên giới hạn dự đoán
Bảng hồ sơ đăng ký được tạo tự động, không phải gõ tay
Nhiệt độ cột 37 °C (đã đăng ký 35 °C)Nằm trong MODR đã phê duyệt
Biên nhỏ nhấtĐộ phân giải: giới hạn dự đoán dưới 2,2 ≥ 2,0
Lộ trìnhTrong PQS
Phương pháp
Phần mềm Quality by Design (QbD) là gì?
Quality by Design (chất lượng từ thiết kế) là cách tiếp cận mà ICH Q8(R2), Q11 và Q14 mô tả cho phát triển dược phẩm: bắt đầu từ chất lượng mà sản phẩm hoặc phương pháp phải đạt được, dùng đánh giá rủi ro để xác định thông số nào quan trọng, nghiên cứu các thông số đó bằng thực nghiệm được thiết kế, và nộp một chiến lược kiểm soát xây dựng trên sự hiểu biết đó. Cơ quan quản lý đánh giá cao sự hiểu biết mà chuyên gia thẩm định có thể theo dõi được. Việc vận hành trong một không gian thiết kế đã được phê duyệt không được coi là một thay đổi, và việc di chuyển trong một PAR hoặc MODR đã được phê duyệt không cần thông báo cho cơ quan quản lý.
Phần mềm QbD giữ toàn bộ chuỗi bằng chứng đó ở một nơi. Ở hầu hết các công ty hiện nay, chuỗi bằng chứng này nằm rải rác trong một bảng tính đánh giá rủi ro, một phần mềm thống kê, các sổ thí nghiệm, ảnh chụp biểu đồ đường đồng mức và các bảng hồ sơ đăng ký lập bằng tay, nên một khoảng giá trị đã nộp không thể được truy xuất trong một bước đến mô hình, các lần chạy và đánh giá rủi ro đứng sau nó.
Zometric QbD liên kết từng bước trên một hồ sơ duy nhất có quản lý phiên bản: hồ sơ mục tiêu và các thuộc tính chất lượng tới hạn, đánh giá rủi ro, các thực nghiệm, mô hình đã niêm phong, vùng vận hành đã được chứng minh và các bảng hồ sơ đăng ký được tạo ra từ đó. Khi sửa một lần chạy, mọi thứ được xây dựng trên nó sẽ được gắn cờ để xem xét lại. Phần mềm phục vụ phát triển phân tích theo ICH Q14, thành phẩm theo ICH Q8 và dược chất theo ICH Q11, với cả cách tiếp cận truyền thống lẫn cách tiếp cận nâng cao.
Vì sao các đội ngũ chuyển đổi
Những vấn đề Zometric QbD loại bỏ
Sáu điều mà các nhóm phát triển, chất lượng và đăng ký thuốc thường nói về bằng chứng đứng sau một hồ sơ đăng ký, và những gì thay đổi với Zometric QbD.
01Độ tin cậy
Chúng tôi phải làm lại nghiên cứu vì không tin được lần đầu.
Với Zometric
Mỗi mô hình được niêm phong cùng các lần chạy đã dùng và được quản lý phiên bản. Khi sửa một lần chạy, các mô hình, vùng vận hành và bảng được xây dựng trên nó sẽ được gắn cờ để xem xét lại, nên nghiên cứu vẫn đáng tin cậy thay vì phải làm lại, tốn thời gian của kiểm nghiệm viên, thời gian thiết bị và lượng API vốn khan hiếm.
Mô hình niêm phong, có phiên bản
02Khoảng giá trị
Chuyên gia thẩm định yêu cầu các khoảng giá trị; chúng tôi chỉ có một hình vẽ.
Với Zometric
Với năm hoặc sáu thông số, một vùng không thể vẽ ra được. Zometric QbD nộp vùng đó dưới dạng một bảng các khoảng giá trị, mỗi khoảng kèm yếu tố giới hạn nó, được tạo ra từ vùng đã chứng minh thay vì dựng lại bằng tay từ một biểu đồ đường đồng mức.
Bảng hồ sơ đăng ký
03Chuyển giao
Phương pháp thất bại khi chuyển giao.
Với Zometric
Đánh giá độ vững theo kiểu thay đổi từng yếu tố một không thể thấy được tương tác, mà tương tác chính là nơi phương pháp thất bại tại cơ sở tiếp nhận. Thiết kế giai thừa và thiết kế bề mặt đáp ứng nghiên cứu các tương tác này, và các thiết kế độ vững quanh điểm cài đặt có thể được dùng lại làm bằng chứng thẩm định.
Thiết kế độ vững và tối ưu hóa
04Thay đổi
Một thay đổi nhỏ đã trở thành một hồ sơ đăng ký thay đổi.
Với Zometric
Khi các khoảng giá trị đã phê duyệt có trên hồ sơ, một điểm vận hành đề xuất được kiểm tra so với vùng đã nộp. Nếu nằm trong vùng, thay đổi có thể được quản lý trong hệ thống chất lượng; nếu nằm ngoài, chính hồ sơ đó mở thủ tục thay đổi với cơ quan quản lý, kèm sẵn bằng chứng.
Kiểm tra thay đổi trong vòng đời
05Thanh tra
Một câu hỏi thanh tra mất cả tuần để trả lời.
Với Zometric
Mỗi hồ sơ và thay đổi đều mang tên người dùng và dấu thời gian máy chủ, không có gì bị xóa và các phiên bản đã thay thế vẫn xem lại được. Ai đã thay đổi gì, khi nào và vì sao đều có trên hồ sơ, không phải dựng lại từ các tệp và ổ đĩa.
Nhật ký kiểm toán
06Tri thức
Tri thức ra đi cùng nhà khoa học.
Với Zometric
Cơ sở cho mỗi điểm cài đặt, từ quyết định trong đánh giá rủi ro đến mô hình và biên giới hạn nó, nằm trong nghiên cứu. Sản phẩm, nhóm hoặc cơ sở tiếp theo bắt đầu từ tri thức sẵn có đó, không phải từ một trang giấy trắng.
Hồ sơ nghiên cứu liên kết
Cách hoạt động
Một nghiên cứu đi qua Zometric QbD như thế nào
Một chuỗi bằng chứng, từ hồ sơ mục tiêu đến một thay đổi trong vòng đời. Bất kỳ con số nào trong bảng hồ sơ đăng ký cũng truy xuất được, trong một bước, đến mô hình, các lần chạy và đánh giá rủi ro đã tạo ra nó.
01
1 · Lập kế hoạch
Bắt đầu từ ý nghĩa của chất lượng
Khai báo loại hồ sơ (phân tích, thành phẩm hoặc dược chất), hồ sơ mục tiêu (ATP hoặc QTPP), các thuộc tính cùng tiêu chí chấp nhận, và cách tiếp cận cho từng bước. Đánh giá rủi ro liên kết mỗi thông số với các thuộc tính mà nó có thể ảnh hưởng và ghi lại thông số đó được nghiên cứu, được kiểm soát hay được cố định, kèm cơ sở lựa chọn.
02
2 · Thực nghiệm
Chọn đúng thiết kế cho từng câu hỏi
Sàng lọc (giai thừa riêng phần, Plackett–Burman, sàng lọc dứt khoát), mô tả đặc tính (giai thừa, với split-plot cho các yếu tố khó thay đổi), tối ưu hóa (thiết kế hỗn hợp tâm, Box–Behnken, I-tối ưu), thiết kế hỗn hợp với ràng buộc giữa các thành phần, và các thiết kế độ vững nhỏ quanh điểm cài đặt.
03
3 · Mô hình
Khớp và niêm phong mô hình
Phân tích với chẩn đoán, phép biến đổi và khoảng dự đoán. Phần mềm từ chối khớp những gì thiết kế không thể hỗ trợ, và mỗi mô hình được niêm phong bằng một mã băm nội dung cùng các lần chạy đã dùng.
04
4 · Vùng vận hành
Chứng minh vùng vận hành
Xác định không gian thiết kế, MODR hoặc các PAR. Mỗi tiêu chí được đánh giá theo giới hạn dự đoán cho một kết quả riêng lẻ trong tương lai, vùng được chứng minh ở mọi điểm thay vì chỉ kiểm tra ở các góc, và mỗi biên đều cho biết yếu tố giới hạn nó: một tiêu chí, rìa của phạm vi đã nghiên cứu, hoặc tri thức sẵn có.
05
5 · Chiến lược kiểm soát
Tạo nội dung hồ sơ đăng ký
Tạo bảng hồ sơ đăng ký với Điều kiện đã thiết lập, tóm tắt chiến lược kiểm soát theo từng CQA, cơ sở lựa chọn CQA, bảng nghiên cứu và biện giải SST, mỗi tài liệu đều mang số mục CTD tương ứng.
06
6 · Vòng đời
Kiểm tra mọi thay đổi đề xuất
Nhập một điểm vận hành mới và xem nó có nằm trong vùng đã phê duyệt hay không, biên an toàn nhỏ nhất và yếu tố giới hạn nó. Kết quả kiểm tra chỉ được lưu khi có số tham chiếu kiểm soát thay đổi, và định tuyến thay đổi trong PQS hoặc sang hồ sơ đăng ký thay đổi với cơ quan quản lý.
Muốn xem QbD trên chính quy trình của bạn?
Một cuộc gọi 30 phút bao quát sản phẩm của bạn, yêu cầu của khách hàng và các công cụ bạn đang dùng hiện nay.
Tính năng
Quality by Design (QbD) — những gì bạn thực sự nhận được.
Mỗi khả năng đều gắn với một quyết định mà đội ngũ của bạn đang cần đưa ra.
Hồ sơ Mục tiêu và Đánh giá Rủi ro
Khai báo ATP hoặc QTPP, các CQA cùng tiêu chí chấp nhận và cách tiếp cận cho từng bước. Đánh giá rủi ro liên kết mỗi thông số với các thuộc tính mà nó có thể ảnh hưởng và lưu lại từng quyết định nghiên cứu, kiểm soát hay cố định kèm cơ sở lựa chọn.
Thiết kế cho Các Câu hỏi Dược phẩm
Sàng lọc, giai thừa với split-plot, thiết kế hỗn hợp tâm, Box–Behnken và I-tối ưu, thiết kế hỗn hợp với ràng buộc giữa các thành phần, và các thiết kế độ vững quanh điểm cài đặt có thể được dùng lại làm bằng chứng thẩm định.
Mô hình Niêm phong, Có Phiên bản
Chẩn đoán, phép biến đổi và khoảng dự đoán, với mỗi mô hình được niêm phong bằng một mã băm nội dung cùng các lần chạy đã dùng. Khi sửa một lần chạy, mọi thứ được xây dựng trên nó sẽ được gắn cờ để xem xét lại.
Không gian Thiết kế, MODR và PAR Đã Chứng minh
Mỗi tiêu chí được đánh giá theo giới hạn dự đoán cho một kết quả trong tương lai, vùng được chứng minh ở mọi điểm thay vì chỉ ở các góc, và mỗi biên đều cho biết yếu tố giới hạn nó. Một vùng chưa được chứng minh thì không thể được phê duyệt.
Bảng Hồ sơ Đăng ký và Chiến lược Kiểm soát
Bảng hồ sơ đăng ký với Điều kiện đã thiết lập, tóm tắt chiến lược kiểm soát theo từng CQA, cơ sở lựa chọn CQA, bảng nghiên cứu và biện giải SST, được tạo từ hồ sơ kèm số mục CTD tương ứng.
Kiểm tra Thay đổi trong Vòng đời
Kiểm tra một điểm vận hành đề xuất có nằm trong vùng đã phê duyệt hay không, kèm biên an toàn nhỏ nhất và yếu tố giới hạn nó. Được lưu cùng số tham chiếu kiểm soát thay đổi, và định tuyến trong PQS hoặc sang hồ sơ đăng ký thay đổi với cơ quan quản lý.
Qua các con số
Một bảng hồ sơ đăng ký được tạo từ một phương pháp HPLC
Với một phép định lượng HPLC, đánh giá rủi ro đã đưa nhiệt độ cột, pH pha động, tốc độ dòng và độ dốc gradient vào thực nghiệm, giữ thể tích tiêm ở một điểm cài đặt và cố định bước sóng phát hiện dựa trên tri thức sẵn có. Mô hình và vùng đã chứng minh sau đó tạo ra bảng mà người soạn hồ sơ đăng ký cần: điểm cài đặt của từng thông số, cách nộp, khoảng giá trị, yếu tố giới hạn khoảng đó và phân loại báo cáo đề xuất.
2
Thông số trong MODR
1
Khoảng chấp nhận đã chứng minh
5
Điều kiện đã thiết lập
Bảng hồ sơ đăng ký minh họa cho một phương pháp HPLC
Thông số
Điểm cài đặt
Nộp dưới dạng
Khoảng
Giới hạn bởi
Phân loại báo cáo
Nhiệt độ cột
Điểm cài đặt35 °C
Nộp dưới dạngMODR
Khoảng32–38 °C
Giới hạn bởiĐộ phân giải
Phân loại báo cáoThông báo (trung bình)
pH pha động
Điểm cài đặt3,0
Nộp dưới dạngMODR
Khoảng2,8–3,2
Giới hạn bởiĐộ kéo đuôi
Phân loại báo cáoThông báo (trung bình)
Tốc độ dòng
Điểm cài đặt1,0 mL/min
Nộp dưới dạngPAR
Khoảng0,9–1,1 mL/min
Giới hạn bởiPhạm vi đã nghiên cứu
Phân loại báo cáoThông báo (thấp)
Thể tích tiêm
Điểm cài đặt10 µL
Nộp dưới dạngĐiểm cài đặt
Khoảng—
Giới hạn bởi—
Phân loại báo cáoThông báo (thấp)
Bước sóng phát hiện
Điểm cài đặt254 nm
Nộp dưới dạngCố định
Khoảng—
Giới hạn bởi—
Phân loại báo cáoPhê duyệt trước
Mọi thông số ở đây đều là Điều kiện đã thiết lập. Sau này, một thay đổi đề xuất đưa nhiệt độ cột lên 37 °C được kiểm tra so với bảng này: nó nằm trong MODR đã phê duyệt, biên an toàn nhỏ nhất là độ phân giải, với giới hạn dự đoán dưới là 2,2 so với tiêu chí 2,0, và thay đổi có thể được quản lý trong PQS theo số tham chiếu kiểm soát thay đổi của nó. Các giá trị và phân loại báo cáo chỉ là ví dụ; bộ phận Đăng ký thuốc đề xuất các phân loại.
Ai sử dụng
Những gì thay đổi cho từng nhóm
Bào chế và quy trình
Thiết kế, mô hình và không gian thiết kế nằm trong một nghiên cứu và được dùng lại cho sản phẩm tiếp theo, thay vì phải dựng lại thiết kế và báo cáo bằng tay cho từng sản phẩm.
Phát triển phân tích
Một MODR với các khoảng đã chứng minh và giới hạn SST truy xuất được đến mô hình, thay vì đánh giá độ vững theo từng yếu tố một và giới hạn SST đặt theo thông lệ.
Phòng kiểm nghiệm QC
Phương pháp được chuyển đến kèm các khoảng giá trị, biên an toàn và bằng chứng đứng sau chúng, không chỉ là các điểm cài đặt thiếu ngữ cảnh.
Đăng ký thuốc
Các bảng không gian thiết kế và chiến lược kiểm soát được tạo từ bằng chứng, kèm số mục CTD, thay vì tập hợp bằng tay.
Đảm bảo chất lượng
Một nhật ký kiểm toán duy nhất với lý do của mọi thay đổi trả lời các câu hỏi về tính toàn vẹn dữ liệu mà trước đây cần đến các tệp rải rác.
Sản xuất và chuyển giao
Các thay đổi đề xuất được kiểm tra so với những gì đã nộp chỉ trong vài phút, thay vì mỗi lần điều chỉnh lại phải tranh luận từ đầu.
So sánh
Công cụ hiện nay so với Zometric QbD
Công cụ hiện nay so với Zometric QbD
Công cụ hiện nay so với Zometric QbD
Hiện nay
Zometric QbD
Nơi lưu bằng chứng
Hiện naySáu công cụ và nhiều ổ đĩa dùng chung
Zometric QbDMột nghiên cứu liên kết, có quản lý phiên bản
Không gian thiết kế
Hiện nayMột ảnh chụp biểu đồ đường đồng mức
Zometric QbDMột vùng đã chứng minh và một bảng các khoảng giá trị
Bảng hồ sơ đăng ký
Hiện nayDựng lại bằng tay cho mỗi lần nộp
Zometric QbDĐược tạo tự động, kèm số mục CTD
Nhật ký kiểm toán
Hiện nayDựng lại từ các tệp khi được hỏi
Zometric QbDMọi thay đổi đều có trên hồ sơ: ai, khi nào, vì sao
Thay đổi trong vòng đời
Hiện nayTranh luận lại từ đầu
Zometric QbDKiểm tra so với những gì đã nộp
Sản phẩm tiếp theo
Hiện nayBắt đầu từ một trang giấy trắng
Zometric QbDBắt đầu từ tri thức sẵn có của bạn
Muốn xem QbD trên chính quy trình của bạn?
Một cuộc gọi 30 phút bao quát sản phẩm của bạn, yêu cầu của khách hàng và các công cụ bạn đang dùng hiện nay.
Tiêu chuẩn & tuân thủ
Được xây dựng cho các tiêu chuẩn mà cơ quan quản lý và khách hàng của bạn đã yêu cầu.
ICH Q8(R2)
ICH Q9(R1)
ICH Q10
ICH Q11
ICH Q12
ICH Q14
ICH Q2(R2)
Tích hợp
Dữ liệu, bảo mật và đảm bảo
Xuất toàn bộ nghiên cứu
Mỗi nghiên cứu được xuất đầy đủ, gồm dữ liệu, mô hình và nhật ký kiểm toán, ở các định dạng mở, con người đọc được. Dữ liệu lịch sử có thể được nhập có chọn lọc, kèm ghi nhận nguồn gốc.
Phiên bản triển khai riêng
Mỗi khách hàng chạy trên phiên bản triển khai riêng của mình, được nâng cấp theo lịch riêng, với mã hóa và quy trình sao lưu, khôi phục được lập thành văn bản.
Đăng nhập một lần và MFA
Đăng nhập qua nhà cung cấp danh tính của bạn, với xác thực đa yếu tố.
Bộ hồ sơ đảm bảo cho từng mô-đun
Yêu cầu, đặc tả chức năng, ma trận truy xuất và bằng chứng kiểm thử cho từng mô-đun, các bộ máy thống kê được kiểm thử so với kết quả tham chiếu ở mỗi bản phát hành, và ghi chú phát hành kèm đánh giá tác động cho từng thay đổi.
Câu hỏi thường gặp
QbD — các câu hỏi thường gặp
Câu trả lời thẳng thắn cho những câu hỏi các đội ngũ thường đặt ra trước buổi demo.
Phần mềm QbD là gì?
Đó là phần mềm giữ chuỗi bằng chứng của Quality by Design trong một hồ sơ: hồ sơ mục tiêu và các thuộc tính chất lượng tới hạn, đánh giá rủi ro, các thực nghiệm được thiết kế, mô hình, vùng vận hành đã chứng minh và chiến lược kiểm soát được nộp từ đó. Zometric QbD làm điều này cho phát triển phân tích (ICH Q14), thành phẩm (ICH Q8) và dược chất (ICH Q11).
Phần mềm có hỗ trợ cả cách tiếp cận truyền thống lẫn cách tiếp cận nâng cao không?
Có. Cách tiếp cận truyền thống hay tối thiểu có các thiết kế độ vững, PAR từ điểm cài đặt theo từng yếu tố một, và bảng hồ sơ đăng ký. Cách tiếp cận nâng cao bổ sung đánh giá rủi ro liên kết với thông số, thiết kế sàng lọc, tối ưu hóa và hỗn hợp, cùng các vùng đã chứng minh. ICH Q11 cho phép dùng cách tiếp cận truyền thống cho một số bước và cách tiếp cận nâng cao cho các bước khác, và hồ sơ ghi lại bước nào dùng cách nào.
Không gian thiết kế, MODR và PAR khác nhau như thế nào?
PAR (khoảng chấp nhận đã được chứng minh) là khoảng giá trị của một thông số, khi các thông số khác được giữ không đổi, cho chất lượng chấp nhận được (ICH Q8). MODR (vùng thiết kế vận hành của phương pháp) là tổ hợp các khoảng giá trị của hai hoặc nhiều thông số phương pháp mà trong đó phương pháp phù hợp với mục đích sử dụng (ICH Q14). Không gian thiết kế là tổ hợp các yếu tố đầu vào và thông số đã được chứng minh là bảo đảm chất lượng (ICH Q8).
Vì sao đánh giá không gian thiết kế dựa trên giới hạn dự đoán?
Một vùng vẽ từ giá trị đáp ứng trung bình sẽ phóng đại phần diện tích thực sự đạt. Zometric QbD kiểm tra mỗi tiêu chí theo giới hạn dự đoán cho một kết quả riêng lẻ trong tương lai, và chứng minh vùng ở mọi điểm bên trong, vì một đáp ứng cong có thể không đạt bên trong một hình hộp dù đạt ở mọi góc.
Phần mềm tạo những tài liệu hồ sơ đăng ký nào?
Một bảng hồ sơ đăng ký với điểm cài đặt, khoảng giá trị, yếu tố giới hạn từng khoảng, Điều kiện đã thiết lập và phân loại báo cáo đề xuất, cùng với tóm tắt chiến lược kiểm soát theo từng CQA, cơ sở lựa chọn CQA bao gồm các thuộc tính đã xem xét và đã loại trừ, bảng nghiên cứu với khoảng đã nghiên cứu so với khoảng đề xuất, và biện giải SST truy xuất từng giới hạn phù hợp hệ thống đến mô hình. Mỗi tài liệu xuất ra đều mang số mục CTD, chẳng hạn 3.2.P.2 hoặc 3.2.S.4.
Phần mềm xử lý một thay đổi sau phê duyệt như thế nào?
Một điểm vận hành đề xuất được kiểm tra so với vùng đã phê duyệt, kèm biên an toàn nhỏ nhất và yếu tố giới hạn nó. Nếu nằm trong vùng, thay đổi có thể được quản lý trong hệ thống chất lượng của công ty (ICH Q14 §5.2); nó vẫn là một thay đổi, nên kết quả kiểm tra chỉ được lưu khi có số tham chiếu kiểm soát thay đổi. Nếu nằm ngoài vùng, chính hồ sơ đó mở thủ tục thay đổi với cơ quan quản lý, kèm sẵn bằng chứng. Việc áp dụng Q12 và Q14 khác nhau giữa các khu vực, vì vậy hãy xác nhận quan điểm tại các thị trường của bạn với bộ phận Đăng ký thuốc.
Phần mềm hỗ trợ tính toàn vẹn dữ liệu như thế nào?
Mỗi hồ sơ và thay đổi đều mang tên người dùng và dấu thời gian máy chủ kèm múi giờ, mỗi mô hình được niêm phong bằng một mã băm nội dung cùng các lần chạy đã dùng, không có gì bị xóa, các phiên bản đã thay thế vẫn xem lại được, và toàn bộ một nghiên cứu được xuất cùng nhật ký kiểm toán. Dữ liệu phát triển quan trọng ngay cả trước giai đoạn GMP vì nó được tóm tắt trong hồ sơ đăng ký, tại 3.2.P.2 và 3.2.S.2.6.
Có bao gồm đào tạo không?
Zometric cung cấp các khóa học có cấu trúc được giảng dạy trên phần mềm: DoE cốt lõi cho ngành dược, DoE cho bào chế và hỗn hợp, và DoE phân tích (AQbD). Không yêu cầu kiến thức DoE từ trước, các ví dụ minh họa đều thuộc lĩnh vực dược phẩm, và cả cách tiếp cận truyền thống lẫn cách tiếp cận nâng cao đều được đề cập theo đúng mô tả của ICH.
Kết hợp tốt hơn
Các mô-đun hoạt động song song với mô-đun này.
Các mô-đun của Zometric chia sẻ chung một nền tảng dữ liệu xương sống — áp dụng càng nhiều mô-đun thì lợi thế tỷ lệ tín hiệu trên nhiễu càng nhân lên.
