Lässt sich jeder eingereichte Bereich auf die Nachweise dahinter zurückführen?
Zometric QbD ist DoE- und Versuchsmanagement für die pharmazeutische Formulierungs- und Methodenentwicklung, von der ersten Risikobewertung bis zu den Tabellen im Zulassungsdossier.
Ein Datensatz von der Risikobewertung bis zum Dossier
Quality by Design ist der Ansatz, den ICH Q8(R2), Q11 und Q14 für die pharmazeutische Entwicklung beschreiben: Man geht von der Qualität aus, die das Produkt oder die Methode liefern muss, entscheidet per Risikobewertung, welche Parameter relevant sind, untersucht diese mit statistischer Versuchsplanung und reicht eine Kontrollstrategie ein, die auf diesem Prozessverständnis beruht. Behörden honorieren ein Verständnis, das ein Gutachter nachvollziehen kann. Arbeiten innerhalb eines genehmigten Design Space gilt nicht als Änderung, und Bewegungen innerhalb eines genehmigten PAR oder MODR erfordern keine Meldung an die Behörde.
QbD-Software hält diese Nachweiskette an einem Ort zusammen. In den meisten Unternehmen ist sie heute auf eine Tabellenkalkulation für die Risikobewertung, ein Statistikpaket, Laborjournale, Screenshots von Konturdiagrammen und von Hand erstellte Zulassungstabellen verteilt, sodass sich ein eingereichter Bereich nicht in einem Schritt auf das Modell, die Versuchsläufe und die Risikobewertung dahinter zurückführen lässt.
Zometric QbD verknüpft jeden Schritt in einem versionierten Datensatz: das Zielprofil und die kritischen Qualitätsattribute, die Risikobewertung, die Versuche, das versiegelte Modell, den nachgewiesenen Arbeitsbereich und die daraus generierten Zulassungstabellen. Wird ein Versuchslauf korrigiert, wird alles, was darauf aufbaut, zur Überprüfung markiert. Die Software unterstützt die analytische Entwicklung nach ICH Q14, das Arzneimittel nach ICH Q8 und den Wirkstoff nach ICH Q11, jeweils mit traditionellem und erweitertem Ansatz.
Warum Teams wechseln
Probleme, die Zometric QbD beseitigt
Sechs Aussagen von Entwicklungs-, Qualitäts- und Zulassungsteams über die Nachweise hinter einer Einreichung und was sich mit Zometric QbD ändert.
01Vertrauen
Wir haben die Studie wiederholt, weil wir der ersten nicht trauen konnten.
Mit Zometric
Jedes Modell wird mit den verwendeten Versuchsläufen versiegelt und versioniert. Wird ein Versuchslauf korrigiert, werden die darauf aufbauenden Modelle, Bereiche und Tabellen zur Überprüfung markiert. So bleibt die Studie vertrauenswürdig, statt auf Kosten von Analytikerzeit, Gerätezeit und knappem API wiederholt zu werden.
Versiegelte, versionierte Modelle
02Bereiche
Der Gutachter wollte Bereiche sehen, wir hatten ein Bild.
Mit Zometric
Bei fünf oder sechs Parametern lässt sich ein Bereich nicht zeichnen. Zometric QbD reicht ihn als Tabelle von Bereichen ein, jeweils mit dem begrenzenden Faktor, generiert aus dem nachgewiesenen Bereich statt von Hand aus einem Konturdiagramm nachgebaut.
Zulassungstabellen
03Transfer
Die Methode ist beim Transfer gescheitert.
Mit Zometric
Robustheitsprüfungen nach dem One-Factor-at-a-Time-Prinzip erkennen keine Wechselwirkungen, und gerade an Wechselwirkungen scheitern Methoden am aufnehmenden Standort. Faktorielle Versuchspläne und Wirkungsflächen-Versuchspläne untersuchen sie, und Robustheitsversuchspläne um den Sollwert lassen sich als Validierungsnachweis wiederverwenden.
Robustheits- und Optimierungsversuchspläne
04Änderungen
Aus einer kleinen Änderung wurde eine Einreichung bei der Behörde.
Mit Zometric
Sind genehmigte Bereiche hinterlegt, wird ein vorgeschlagener Arbeitspunkt gegen den eingereichten Bereich geprüft. Liegt er innerhalb, kann die Änderung im Qualitätssystem gesteuert werden; liegt er außerhalb, eröffnet derselbe Datensatz die regulatorische Änderung mit den beigefügten Nachweisen.
Prüfung von Änderungen im Lebenszyklus
05Audit
Die Auditfrage hat eine Woche gedauert.
Mit Zometric
Jeder Datensatz und jede Änderung trägt den Namen des Benutzers und einen Server-Zeitstempel, nichts wird gelöscht, und ersetzte Versionen bleiben einsehbar. Wer was wann und warum geändert hat, ist dokumentiert und wird nicht aus Dateien und Laufwerken rekonstruiert.
Audit-Trail
06Wissen
Das Wissen ist mit dem Wissenschaftler gegangen.
Mit Zometric
Die Begründung für jeden Sollwert, von der Entscheidung in der Risikobewertung bis zum Modell und der begrenzenden Grenze, liegt in der Studie. Das nächste Produkt, Team oder der nächste Standort startet mit diesem Vorwissen, nicht mit einem leeren Blatt.
Verknüpfter Studiendatensatz
So funktioniert's
Wie eine Studie Zometric QbD durchläuft
Eine Nachweiskette, vom Zielprofil bis zur Änderung im Lebenszyklus. Jede Zahl in einer Zulassungstabelle lässt sich in einem Schritt auf das Modell, die Versuchsläufe und die Risikobewertung zurückführen, aus denen sie stammt.
01
1 · Planen
Von der Definition der Qualität ausgehen
Legen Sie das Profil (Analytik, Arzneimittel oder Wirkstoff), das Zielprofil (ATP oder QTPP), die Attribute mit ihren Akzeptanzkriterien und den Ansatz für jeden Schritt fest. Eine Risikobewertung verknüpft jeden Parameter mit den Attributen, die er beeinflussen kann, und hält mit Begründung fest, ob er untersucht, kontrolliert oder fixiert wird.
02
2 · Versuche
Für jede Frage den richtigen Versuchsplan wählen
Screening (teilfaktoriell, Plackett–Burman, Definitive Screening), Charakterisierung (faktoriell, mit Split-Plot für schwer veränderbare Faktoren), Optimierung (zentral zusammengesetzt, Box–Behnken, I-optimal), Mischungsversuchspläne mit Nebenbedingungen zwischen den Komponenten sowie kleine Robustheitsversuchspläne um den Sollwert.
03
3 · Modell
Modell anpassen und versiegeln
Auswertung mit Diagnosen, Transformationen und Vorhersageintervallen. Die Software verweigert die Anpassung von Modellen, die ein Versuchsplan nicht tragen kann, und jedes Modell wird mit einem Inhalts-Hash und den verwendeten Versuchsläufen versiegelt.
04
4 · Bereich
Den Arbeitsbereich nachweisen
Definieren Sie den Design Space, den MODR oder die PARs. Jedes Kriterium wird gegen die Vorhersagegrenze für ein einzelnes künftiges Ergebnis bewertet, der Bereich wird überall nachgewiesen statt nur an den Ecken geprüft, und jede Grenze gibt an, wodurch sie bestimmt ist: durch ein Kriterium, den Rand des untersuchten Bereichs oder Vorwissen.
05
5 · Kontrollstrategie
Die Zulassungsinhalte generieren
Erstellen Sie die Zulassungstabelle mit Established Conditions, die Zusammenfassung der Kontrollstrategie je CQA, die CQA-Begründung, die Studientabelle und die SST-Begründung, jeweils mit ihrem CTD-Abschnitt.
06
6 · Lebenszyklus
Jede vorgeschlagene Änderung prüfen
Geben Sie einen neuen Arbeitspunkt ein und sehen Sie, ob er innerhalb des genehmigten Bereichs liegt, wie groß der kleinste Abstand ist und wodurch er bestimmt wird. Die Prüfung wird nur mit einer Change-Control-Referenz gespeichert und leitet die Änderung innerhalb des PQS oder in eine Einreichung bei der Behörde.
Möchten Sie QbD an Ihrem eigenen Prozess sehen?
Ein 30-minütiges Gespräch zu Ihren Produkten, den Anforderungen Ihrer Kunden und den Werkzeugen, die Sie heute nutzen.
Was es leistet
Quality by Design (QbD) — was Sie tatsächlich erhalten.
Jede Funktion ist mit einer Entscheidung verknüpft, die Ihr Team ohnehin treffen möchte.
Zielprofil und Risikobewertung
Legen Sie das ATP oder QTPP, die CQAs mit ihren Akzeptanzkriterien und den Ansatz je Schritt fest. Die Risikobewertung verknüpft jeden Parameter mit den Attributen, die er beeinflussen kann, und hält jede Entscheidung für Untersuchung, Kontrolle oder Fixierung mit ihrer Begründung fest.
Versuchspläne für pharmazeutische Fragestellungen
Screening, faktoriell mit Split-Plot, zentral zusammengesetzt, Box–Behnken und I-optimal, Mischungsversuchspläne mit Nebenbedingungen zwischen den Komponenten sowie Robustheitsversuchspläne um den Sollwert, die sich als Validierungsnachweis wiederverwenden lassen.
Versiegelte, versionierte Modelle
Diagnosen, Transformationen und Vorhersageintervalle, wobei jedes Modell mit einem Inhalts-Hash und den verwendeten Versuchsläufen versiegelt wird. Wird ein Versuchslauf korrigiert, wird alles, was darauf aufbaut, zur Überprüfung markiert.
Nachgewiesener Design Space, MODR und PAR
Jedes Kriterium wird an der Vorhersagegrenze für ein künftiges Ergebnis bewertet, der Bereich wird überall statt nur an den Ecken nachgewiesen, und jede Grenze gibt an, wodurch sie bestimmt ist. Ein nicht nachgewiesener Bereich kann nicht freigegeben werden.
Zulassungstabellen und Kontrollstrategie
Die Zulassungstabelle mit Established Conditions, die Zusammenfassung der Kontrollstrategie je CQA, die CQA-Begründung, die Studientabelle und die SST-Begründung, generiert aus dem Datensatz mit ihren CTD-Abschnitten.
Prüfung von Änderungen im Lebenszyklus
Prüfen Sie, ob ein vorgeschlagener Arbeitspunkt innerhalb des genehmigten Bereichs liegt, mit dem kleinsten Abstand und dem begrenzenden Faktor. Gespeichert mit einer Change-Control-Referenz und weitergeleitet innerhalb des PQS oder in eine Einreichung bei der Behörde.
In Zahlen
Eine Zulassungstabelle, generiert aus einer HPLC-Methode
Für einen HPLC-Gehaltstest hat die Risikobewertung Säulentemperatur, pH-Wert der mobilen Phase, Flussrate und Gradientensteigung in den Versuch aufgenommen, das Injektionsvolumen auf einem Sollwert gehalten und die Detektionswellenlänge aus Vorwissen fixiert. Modell und nachgewiesener Bereich generieren dann die Tabelle, die Regulatory Writer benötigen: Sollwert jedes Parameters, Art der Einreichung, Bereich, begrenzender Faktor und vorgeschlagene Meldekategorie.
2
Parameter im MODR
1
Nachgewiesener akzeptabler Bereich
5
Established Conditions
Beispielhafte Zulassungstabelle für eine HPLC-Methode
Parameter
Sollwert
Eingereicht als
Bereich
Begrenzt durch
Meldekategorie
Säulentemperatur
Sollwert35 °C
Eingereicht alsMODR
Bereich32–38 °C
Begrenzt durchAuflösung
MeldekategorieMitteilung (mittel)
pH-Wert der mobilen Phase
Sollwert3,0
Eingereicht alsMODR
Bereich2,8–3,2
Begrenzt durchTailing
MeldekategorieMitteilung (mittel)
Flussrate
Sollwert1,0 mL/min
Eingereicht alsPAR
Bereich0,9–1,1 mL/min
Begrenzt durchUntersuchter Bereich
MeldekategorieMitteilung (gering)
Injektionsvolumen
Sollwert10 µL
Eingereicht alsSollwert
Bereich—
Begrenzt durch—
MeldekategorieMitteilung (gering)
Detektionswellenlänge
Sollwert254 nm
Eingereicht alsFixiert
Bereich—
Begrenzt durch—
MeldekategorieVorabgenehmigung
Jeder Parameter hier ist eine Established Condition. Später wird eine vorgeschlagene Änderung der Säulentemperatur auf 37 °C gegen diese Tabelle geprüft: Sie liegt innerhalb des genehmigten MODR, der kleinste Abstand betrifft die Auflösung mit einer unteren Vorhersagegrenze von 2,2 gegenüber einem Kriterium von 2,0, und die Änderung kann unter ihrer Change-Control-Referenz innerhalb des PQS gesteuert werden. Werte und Meldekategorien sind Beispiele; die Kategorien schlägt Regulatory Affairs vor.
Wer es nutzt
Was sich für jedes Team ändert
Formulierung und Prozess
Versuchsplan, Modell und Design Space liegen in einer Studie und werden für das nächste Produkt wiederverwendet, statt Versuchspläne und Berichte für jedes Produkt von Hand neu zu erstellen.
Analytische Entwicklung
Ein MODR mit nachgewiesenen Bereichen und SST-Grenzen, die auf das Modell zurückgeführt sind, statt Robustheitsprüfungen nach dem One-Factor-at-a-Time-Prinzip und SST-Grenzen nach Konvention.
QC-Labore
Methoden kommen mit Bereichen, Abständen und den Nachweisen dahinter an, nicht nur mit Sollwerten ohne viel Kontext.
Regulatory Affairs
Tabellen zu Design Space und Kontrollstrategie werden aus den Nachweisen generiert, mit ihren CTD-Abschnitten, statt von Hand zusammengestellt.
Qualitätssicherung
Ein Audit-Trail mit dem Grund für jede Änderung beantwortet Fragen zur Datenintegrität, für die früher verstreute Dateien nötig waren.
Herstellung und Transfer
Vorgeschlagene Änderungen werden in Minuten gegen das Eingereichte geprüft, statt jede Anpassung erneut auszudiskutieren.
Vergleich
Heutige Werkzeuge vs. Zometric QbD
Heutige Werkzeuge vs. Zometric QbD
Heutige Werkzeuge vs. Zometric QbD
Heute
Zometric QbD
Wo die Nachweise liegen
HeuteSechs Werkzeuge und mehrere gemeinsame Laufwerke
Zometric QbDEine verknüpfte, versionierte Studie
Design Space
HeuteEin Screenshot eines Konturdiagramms
Zometric QbDEin nachgewiesener Bereich und eine Tabelle von Bereichen
Ein 30-minütiges Gespräch zu Ihren Produkten, den Anforderungen Ihrer Kunden und den Werkzeugen, die Sie heute nutzen.
Standards & Compliance
Entwickelt für die Standards, die Ihre Aufsichtsbehörden und Kunden bereits voraussetzen.
ICH Q8(R2)
ICH Q9(R1)
ICH Q10
ICH Q11
ICH Q12
ICH Q14
ICH Q2(R2)
Integrationen
Daten, Sicherheit und Qualifizierungsnachweise
Export ganzer Studien
Jede Studie lässt sich vollständig exportieren, mit Daten, Modellen und Audit-Trail, in offenen, menschenlesbaren Formaten. Historische Daten können selektiv importiert werden, wobei ihre Quelle erfasst wird.
Dedizierte Instanz
Jeder Kunde arbeitet auf einer eigenen Instanz, die nach eigenem Zeitplan aktualisiert wird, mit Verschlüsselung und dokumentierter Sicherung und Wiederherstellung.
Single Sign-on und MFA
Anmeldung über Ihren Identitätsanbieter, mit Multi-Faktor-Authentifizierung.
Qualifizierungspaket je Modul
Anforderungen, funktionale Spezifikation, Rückverfolgbarkeit und Testnachweise für jedes Modul, statistische Rechenkerne, die bei jedem Release gegen Referenzergebnisse getestet werden, und Release Notes mit einer Auswirkungsbewertung für jede Änderung.
Häufig gefragt
QbD: häufig gestellte Fragen
Klare Antworten auf die Fragen, die Teams vor einer Demo stellen.
Was ist QbD-Software?
Software, die die Nachweiskette von Quality by Design in einem Datensatz hält: das Zielprofil und die kritischen Qualitätsattribute, die Risikobewertung, die geplanten Versuche, das Modell, den nachgewiesenen Arbeitsbereich und die daraus eingereichte Kontrollstrategie. Zometric QbD leistet dies für die analytische Entwicklung (ICH Q14), das Arzneimittel (ICH Q8) und den Wirkstoff (ICH Q11).
Wird neben dem erweiterten Ansatz auch der traditionelle Ansatz unterstützt?
Ja. Der traditionelle bzw. minimale Ansatz erhält Robustheitsversuchspläne, PARs ausgehend vom Sollwert nach dem One-Factor-at-a-Time-Prinzip und Zulassungstabellen. Der erweiterte Ansatz ergänzt eine mit Parametern verknüpfte Risikobewertung, Screening-, Optimierungs- und Mischungsversuchspläne sowie nachgewiesene Bereiche. ICH Q11 erlaubt den traditionellen Ansatz für einige Schritte und den erweiterten für andere, und der Datensatz hält fest, welcher wo gilt.
Was ist der Unterschied zwischen Design Space, MODR und PAR?
Ein PAR (Proven Acceptable Range, nachgewiesener akzeptabler Bereich) ist ein Bereich für einen Parameter bei konstant gehaltenen übrigen Parametern, der zu akzeptabler Qualität führt (ICH Q8). Ein MODR (Method Operable Design Region) ist die Kombination der Bereiche von zwei oder mehr Methodenparametern, innerhalb derer die Methode für ihren Zweck geeignet ist (ICH Q14). Ein Design Space ist die nachgewiesene Kombination von Eingangsgrößen und Parametern, die Qualität sicherstellt (ICH Q8).
Warum einen Design Space an Vorhersagegrenzen bewerten?
Ein Bereich, der aus mittleren Antworten abgeleitet wird, überschätzt, welcher Anteil davon die Kriterien erfüllt. Zometric QbD prüft jedes Kriterium gegen die Vorhersagegrenze für ein einzelnes künftiges Ergebnis und weist den Bereich überall in seinem Inneren nach, denn eine gekrümmte Antwortfläche kann innerhalb eines Quaders versagen, der an jeder Ecke besteht.
Welche Zulassungsdokumente werden generiert?
Eine Zulassungstabelle mit Sollwerten, Bereichen, dem begrenzenden Faktor jedes Bereichs, Established Conditions und vorgeschlagenen Meldekategorien, dazu eine Zusammenfassung der Kontrollstrategie je CQA, eine CQA-Begründung einschließlich betrachteter und ausgeschlossener Attribute, eine Studientabelle mit untersuchten gegenüber vorgeschlagenen Bereichen und eine SST-Begründung, die jede Systemeignungsgrenze auf das Modell zurückführt. Jeder Export trägt seinen CTD-Abschnitt, etwa 3.2.P.2 oder 3.2.S.4.
Wie wird eine Änderung nach der Zulassung behandelt?
Ein vorgeschlagener Arbeitspunkt wird gegen den genehmigten Bereich geprüft, mit dem kleinsten Abstand und dem begrenzenden Faktor. Innerhalb des Bereichs kann die Änderung im Qualitätssystem des Unternehmens gesteuert werden (ICH Q14 §5.2); es bleibt dennoch eine Änderung, daher wird die Prüfung nur mit einer Change-Control-Referenz gespeichert. Außerhalb des Bereichs eröffnet derselbe Datensatz die regulatorische Änderung mit den beigefügten Nachweisen. Die regionale Umsetzung von Q12 und Q14 ist unterschiedlich; klären Sie die Position in Ihren Märkten daher mit Regulatory Affairs.
Wie wird die Datenintegrität unterstützt?
Jeder Datensatz und jede Änderung trägt den Namen des Benutzers und einen Server-Zeitstempel mit Zeitzone, jedes Modell wird mit einem Inhalts-Hash und den verwendeten Versuchsläufen versiegelt, nichts wird gelöscht, ersetzte Versionen bleiben einsehbar, und eine ganze Studie lässt sich mit ihrem Audit-Trail exportieren. Entwicklungsdaten sind schon vor GMP relevant, weil sie im Dossier zusammengefasst werden, in 3.2.P.2 und 3.2.S.2.6.
Ist eine Schulung enthalten?
Zometric bietet strukturierte Kurse an, die direkt in der Software unterrichtet werden: DoE-Grundlagen für die Pharmaindustrie, DoE für Formulierungen und Mischungen sowie analytische DoE (AQbD). DoE-Vorkenntnisse werden nicht vorausgesetzt, die Fallbeispiele stammen aus der Pharmaindustrie, und sowohl der traditionelle als auch der erweiterte Ansatz werden so behandelt, wie ICH sie beschreibt.
Besser gemeinsam
Module, die mit diesem zusammenarbeiten.
Die Module von Zometric teilen sich ein einziges Daten-Rückgrat — je mehr davon Sie einsetzen, desto stärker wächst der Vorteil im Signal-Rausch-Verhältnis.
